Genetika

Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) és a genetika fejlődése az elmúlt évtizedben lehetővé tette a genetikai eredetű infertilitás okainak feltárását. Míg korábban az ilyen okokkal a meddőségi (in vitro fertilizációs - IVF) központot felkereső pácienseknek nem lehetett utóduk (éppen sterilitáshoz vezető genetikai problémájuk okán), a modern asszisztált reprodukciós eljárások (pl. az ICSI - intracytoplazmatikus spermium injekció) segítségével képesek genetikai értelemben saját utódok létrehozására. A meddőség kezelését forradalmasító módszerek ugyanakkor lehetőséget teremtenek arra, hogy általuk az infertilitáshoz vezető genetikai hibák is öröklődjenek, növelve a genetikai eredetű meddőség arányát a jövő generációiban. A eredmények ismeretében megmondható, hogy az adott házaspár milyen kockázattal adja át saját genetikai tulajdonságait, esetleg hibáit a különböző asszisztált reprodukciós technikákkal. A családok a meddőségi kivizsgálás részeként genetikai tanácsadáson vesznek részt, ahol megfelelő felvilágosítás után döntenek az egyes genetikai vizsgálatok, valamint a különböző asszisztált reprodukciós módszerek igénybevételéről.


Genetikai vizsgálatok az asszisztált reprodukciós beavatkozások előtt:
Cytogenetikai vizsgálat (kromoszóma-vizsgálat): A részletes családi anamnézis felvételét követően az alábbi esetekben tanácsos a házaspár cytogenetikai vizsgálata:
Női eredetű meddőség
Primer/secunder oligoamenorrhoea eseteiben cytogenetikai vizsgálat indokolt, amennyiben a nőgyógyászati és endokrinológiai kivizsgálás során más ok nem igazolódott.
Korai petefészek elégtelenség (premature ovarian failure - POF) olyan állapot, melyet amenorrhoea, hypoösztrogenizmus, emelkedett gonadotropin-szint és infertilitás jellemez, és a 40. életév előtt következik be. A secunder amenorrhoeás betegek 4-18%-a szenved a petefészkek korai kimerülésében.
Ismétlődő (habituális) vetélés Kettő vagy több spontán vetélés a terhesség első 8-10 hetében felveti strukturális kromoszóma-rendellenességek gyanúját (transzlokációk, inverziók). Ezek olyan genetikai eltérések, melyek a házaspárban nem okoznak problémát, de terhesség esetén akár 20-30%-ban vetélést okoznak.

Andrológiai eredetű meddőség:
Az andrológiai eredetű meddőség hátterében az esetek mintegy 5%-ában áll kromoszómális ok, amely azoospermia esetén 15%-ra emelkedik.
A nemi kromoszómák számbeli eltérései A súlyos oligospermia/azoospermia leggakoribb oka a Klinefelter-syndroma (47, XXY), ahol a normális férfi karyotypushoz (46, XY) képest egy számfeletti X-kromoszóma található. A nemi kromoszómák egyéb számbeli eltérései ugyancsak jelentősen csökkentik a fertilitást.

Infertilitáshoz vezető génmutációk meghatározása:
Ismert, hogy az emberi DNS felépítésében bekövetkező legkisebb változás betegség okozója lehet. A meddőségi kivizsgálás során a következő génmutációk vizsgálata lehet szükséges:

Női eredetű meddőség:
Fragilis X-syndroma Az X-kromoszómán lévő FMR1 gén felel a DNS egy szakaszának kóros amplifikációjáért ("törékenységért"). Ha a kóros bázispár hossza nagyobb, mint 200 bázispár ("full mutation"), akkor a dinamikus mutáció következtében létrejön férfiakban az X-hez kötött mentális retardatio. Ha a kóros bázispárok száma 60 és 200 között van ("premutation"), akkor az egyébként egészséges nők 10-15%-ában fejlődik ki infertilitást okozó korai petefészek elégtelenség (POF).
Egyéb génmutációk Olyan, ritkán előforduló mutációk, melyek hormonokat vagy azok receptorait kódoló géneken jönnek létre (pl. Kallman-syndroma, androgén receptor érzéketlenségi syndroma).

Andrológiai eredetű meddőség:
Cystikus fibrosis (CF) Az egyik leggyakoribb autoszómális recesszív módon öröklődő betegség, minden 25. ember hordozza a betegség kialakulásához szükséges valamelyik mutációt. A sejtmembránon keresztül történő iontranszportot szabályozó cystikus fibrosis transmembrán regulátor fehérjét kódoló gén (CFTR gén) mutációja okozza. A cystikus fibrosisban szenvedő férfiak (két mutáns génjük is van) infertilitását a spermiumokat a heréből elvezető vezetékek (vas deferens) atrophiája vagy hiánya okozza. Egyes CFTR mutációk a hordozó, de a CF tüneteit nem mutató férfiakban is a vas deferensek hiányát okozzák (congenital aplasia of the vas deferens- CAVD). Az azoospermiás férfiak 5%-a tartozik ebbe a csoportba.

Egyéb génmutációk:
 Ritkán előforduló mutációk, melyek hormonokat vagy azok receptorait kódoló géneken jönnek létre (pl. Kallman-syndroma, androgén receptor érzéketlenségi syndroma).

Genetikai vizsgálatok az asszisztált reprodukciós beavatkozások során:
Preimplantációs genetikai diagnosis (PGD) A módszer segítségével lehetőségünk van genetikai vizsgálatok végzésére az IVF során fogant, 6-8 sejtes állapotban lévő (pre)embryo egyetlen sejtjén még a méhbe történő beültetés előtt. A megtermékenyítés utáni harmadik napon (6-8 sejtes stádium) még egy-két sejt (blasztoméra) úgy távolítható el a preembryoból, hogy az ébrény további fejlődése nem károsodik. Az eltávolított sejtekből fluorescens in situ hybridizációval (FISH) vagy molekuláris genetikai vizsgálattal (polymerase chain reaction - PCR) megállapítható, hogy mely preembryók érintettek egy adott genetikai betegségben, s csak az egészségeseket juttatjuk vissza az anyaméhbe. Ennek megfelelően - a hagyományos prenatalis diagnosztikával ellentétben (lepénybiopszia vagy magzatvízvétel) -, a PGD alkalmazása esetén nem kell szembesülni a beteg magzat esetén felmerülő terhességmegszakítás gondolatával. A PGD segítségével vizsgálhatók a kromoszómák számbeli és szerkezeti rendellenességei (pl. Down-kór vagy transzlokációk) vagy monogénes betegségek esetén a génmutációk (pl. cystikus fibrosis, izomsorvadások, Huntington-betegség, vérzékenység). Vizsgálhatók az azoospermiához vezető, az Y-kromoszómán létrejövő hiányok (deléciók), melyek ICSI módszer esetén öröklődnek a fiú utódokban. Meghatározható az embryo neme és a kromoszómák száma (preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening - PGD-AS). Ez utóbbinak a 35 év fölötti anyák esetében van különös jelentősége, hisz elkerülhető az életkor előrehaladtával egyre nagyobb arányban létrejövő aneuploid (a normális 46-tól eltérő számú) kromoszómát tartalmazó embryók visszaültetése a méhbe. Ezáltal csökkenthető a magzati kromoszóma-rendellenességek száma, illetve növelhető az asszisztált reprodukció sikeressége, s egyúttal csökken a spontán vetélések száma is. (Ismert, hogy a sikertelen implantáció és a korai spontán vetélés az esetek jelentős százalékában a magzat kromoszóma-rendellenességei miatt következik be.) Intézetünkben folyamatban van a PGD technika engedélyeinek beszerzése.

Genetikai vizsgálatok az asszisztált reprodukciós beavatkozások után:
Az IVF során fogant terhességekben a magzati betegségek/fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága a különböző tanulmányok alapján nem tér el a spontán fogant terhességek adataitól, ha jellemzőiben (anyai életkor, paritás, egyes- vagy ikerterhesség, stb.) megfelelő kontroll csoporthoz történik az összehasonlítás. Mivel azonban az asszisztált reprodukciós kezelések segítségével fogant terhességekben mindig számolnunk kell az anyai vagy apai eredetű genetikai problémák esetleges továbbadására, valamint a többes terhességek viszonylagos gyakoriságára, a magas színvonalú magzati diagnosztika fontos része egy korszerű IVF-centrumnak.

Prenatális (születés előtti) diagnosztika:
A prenatális diagnosztika a klinikai genetika azon területe, amely magába foglalja mindazokat a módszereket és eljárásokat, amelyek segítségével az embryo, illetve a magzat egészségi állapotáról információt nyerhetünk. A módszerek segítségével felismerhetjük azokat a magzati rendellenességeket, amelyek méhen belüli, esetleg korai újszülöttkori kezelést tesznek szükségessé, vagy gyógyíthatatlan esetekben a terhesség befejezését indokolhatják. A prenatális diagnosztika egyrészt lehetővé teszi, hogy megelőzhető legyen beteg utód születése, ugyanakkor a prenatalis diagnosztika védelmében azok a családok is vállalkozhatnak terhességre, akik az átlagostól magasabb kockázatuk miatt ezt egyébként nem tennék.

Genetikai Tanácsadás :
Az egyes szűrő- és diagnosztikus vizsgálatokat a Genetikai Tanácsadás foglalja egységbe. Ennek keretében történik meg a kórelőzményben szereplő adatok megbeszélése, az eredmények értékelése, valamint részletes felvilágosítást követően itt születnek meg a házaspár azon döntései, melyek szükségesek a terhesség során. Az ultrahangvizsgálat és a biokémiai szűrés eredményeit figyelembe véve, valamint mérlegelve az anya életkorából vagy az IVF előtti genetikai státuszból eredő esetleges kockázati tényezőket, a Genetikai Tanácsadáson történik meg az individuális kockázat megállapítása az adott terhességben.

Biokémiai szűrővizsgálatok anyai vérből kromoszóma-rendellenességek szűrésére:
Kombinált szűrés az 1. trimeszterben: Vérvétel az anyától (PAPP-A és szabad beta-hCG) a terhesség 10-13. hetében és ultrahangvizsgálat (NT mérés + CRL-mérés) a terhesség 11-13. hetében.
Szűrés a második trimeszterben: Hármas teszt vagy Négyes teszt. Vérvétel az anyától a terhesség 16-17. hetében (AFP, szabad beta-hCG, szabad ösztriol, illetve előzőek + inhibin-A) és genetikai ultrahangvizsgálat a terhesség 18-19. hetében.
Integrált szűrés az 1- és a 2. trimeszterben: Az 1. és 2. trimeszterben végzett Down-szűrés eredményeiből együttesen számolja ki a Down-rizikót. A szűrés menete a következő: az 1. trimeszterben vérvétel PAPP-A-ra, és NT-mérés ultrahangvizsgálattal, majd a terhesség 16. hetében ismételt vérvétel AFP-re, szabad beta hCG-re, szabad ösztriolra és inhibin-A-ra.
A vérvételek és az ultrahangvizsgálatok eredményeinek megbeszélése, illetve esetleges további genetikai vizsgálatokról való tájékoztatás a CIRIS Nemzetközi Reprodukciós Intézet Genetikai Tanácsadásán történik.

Magzati szövetek mintavétele (amniocentesis, chorionbiopsia):
Tekintettel arra, hogy a beavatkozások nem kockázatmentesek, azokat nem lehet kötelezővé tenni, s igénybevételükről - megfelelő felvilágosítás után - mindig a házaspár dönt a Genetikai Tanácsadás során. Ugyancsak a tanácsot kérők döntenek a terhesség sorsáról, amennyiben valamelyik vizsgálómódszerrel a méhen belüli magzat betegsége (fejlődési rendellenessége) igazolódik.

Genetikai amniocentesis (GAC):
Az anya hasfalán át vékony tűvel történő magzatvízvétel, amelyet az intrauterin magzat betegségének kimutatása, illetve kizárása céljából elsősorban a terhesség 16-20. hetében, ultrahanggal monitorizálva végzünk.

Chorionboholy-mintavétel (chorionic villus sampling, CVS) a lepényből ultrahang monitorizálás mellett történő anyagvételt jelent. A chorion szövet alkalmas a magzat kromoszóma összetételének meghatározására, valamint enzimek vizsgálatára és DNS-szintű magzati diagnosztikára is. Végezhető a terhesség 10. hetétől terminusig.